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Evidencia científica y clínica

La inmunología de la reproducción: por qué importa y qué muestra la evidencia

Un embarazo exitoso es un proceso inmunológico altamente coordinado: el sistema inmunitario materno debe reconocer y tolerar el embrión semialogénico a la vez que regula el remodelado tisular, el desarrollo vascular y la protección fetal. A pesar de los avances en la evaluación del embrión y del endometrio, las tasas de éxito se han estancado, y los factores inmunitarios siguen siendo una de las oportunidades menos aprovechadas para abordar el fracaso reproductivo inexplicado.

Pregmune cierra esta brecha, traduciendo décadas de evidencia de la inmunología reproductiva, la genética y la tolerancia materno-fetal en una evaluación inmunitaria integral y accionable.

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Fundamentos científicos

Tres pilares de la inmunología reproductiva

La base científica de la evaluación inmunitaria en la atención de la fertilidad descansa en tres líneas convergentes de evidencia: cómo el sistema inmunitario materno reconoce, regula y responde al embrión.

Reconocimiento inmunitario materno-fetal (compatibilidad)

El grado en que el sistema inmunitario materno reconoce al embrión como «propio» frente a «no propio» —determinado por la compatibilidad HLA parental y las combinaciones de genotipos KIR–HLA-C— establece el nivel basal de reconocimiento inmunitario que el embrión debe superar en la implantación.

Regulación inmunitaria y tolerancia (modulación)

Los mecanismos reguladores —principalmente las Tregs y el equilibrio Th1/Th2 más amplio— modulan y atenúan la reacción inmunitaria materna frente al embrión, manteniendo activamente el estado de tolerancia necesario para la implantación y la placentación continua.

Activación inmunitaria y respuesta inflamatoria

Cuando el reconocimiento y la regulación son insuficientes, el sistema inmunitario materno puede montar una respuesta activa frente al embrión —incluida la citotoxicidad de las células NK, el predominio de citoquinas inflamatorias y la actividad de anticuerpos auto- o aloinmunitarios— que puede comprometer la implantación o el mantenimiento del embarazo.

Mecanismos inmunitarios clave en la reproducción

Qué evalúa IRMA y por qué importa cada marcador

Cada uno de los siguientes mecanismos inmunitarios se ha relacionado con el fracaso reproductivo en la literatura revisada por pares. IRMA los sintetiza a todos en una sola evaluación integrada.

Actividad citotóxica de las células NK
1 marcador
Las elevaciones de la citotoxicidad NK periférica —evaluadas con el ensayo CD57— se han asociado con el fallo de implantación y el aborto recurrente. La actividad NK periférica elevada es uno de los hallazgos inmunitarios más accionables en medicina reproductiva, con varios enfoques terapéuticos basados en evidencia disponibles.
Moffett & Colucci (2014); Seshadri & Sunkara (2014); Quenby et al. (2009)
Equilibrio de citoquinas Th1/Th2
2 marcadores
La implantación exitosa requiere un cambio hacia un entorno uterino dominado por Th2. La actividad Th1 excesiva (TNF-α e IFN-γ elevados) genera un medio inflamatorio hostil a la implantación. La relación Th1/Th2 es una de las variables inmunitarias más estudiadas y más accionables en medicina reproductiva, con implicaciones terapéuticas directas.
Ragupathy (2001); Kwak-Kim et al. (2003)
Células T reguladoras (Tregs)
1 marcador
Las Tregs son mediadoras críticas de la tolerancia inmunitaria materna al embrión semialogénico. El déficit de Tregs se ha identificado en pacientes con aborto recurrente y fallo de implantación recurrente (FIR). Las terapias que expanden las Tregs —incluidos G-CSF e intralipid— están en investigación clínica activa como intervenciones inmunomoduladoras.
Jasper et al. (2006); Mjösberg et al. (2010); Saito et al. (2010); Moldenhauer et al. (2024)
Anticuerpos autoinmunitarios
25 marcadores
Los anticuerpos antifosfolípidos (aPL), los anticuerpos antinucleares (ANA), los anticuerpos antitiroideos y los anticuerpos antiespermáticos se asocian con patología placentaria trombótica, aborto y fallo de implantación. El síndrome antifosfolípido se encuentra entre las indicaciones inmunitarias con mayor respaldo probatorio en la atención de la fertilidad, con protocolos de tratamiento establecidos.
Empson et al. (2005); Walter et al. (2021); Guías ESHRE sobre aborto recurrente (2023)
Compatibilidad KIR–HLA-C
3 marcadores
Los receptores KIR de las células NK uterinas interactúan con los antígenos HLA-C paternos en los trofoblastos. Se ha demostrado que combinaciones específicas de KIR/HLA-C —en particular el haplotipo KIR-AA con ligando C2— deterioran la placentación y aumentan el riesgo de aborto. IRMA incluye la tipificación de haplotipos KIR y el contenido fetal de HLA-C predicho para identificar combinaciones parentales de riesgo.
Vento-Tormo et al. (Nature 2018); Hiby et al. (2004, 2010)
Marcadores trombofílicos
5 marcadores
El Factor V Leiden, las mutaciones del gen de la protrombina, las variantes MTHFR y la trombofilia adquirida (incluidos los aPL) se asocian con patología placentaria trombótica y pérdida gestacional. El estudio trombofílico es uno de los componentes con mayor respaldo probatorio de la evaluación del aborto recurrente, y las terapias de anticoagulación han demostrado beneficio clínico en poblaciones seleccionadas.
Rodger et al. (2016); Rey et al. (2003); Boletín de práctica ACOG n.º 197
Anticuerpos HLA
18 marcadores
Los anticuerpos específicos de la pareja —en particular contra el HLA-C paterno, la principal molécula HLA clásica del trofoblasto— se han vinculado con el fracaso reproductivo en un subconjunto de pacientes con aborto recurrente y fallo de implantación. Los estudios muestran una mayor prevalencia de anticuerpos anti-HLA-C en el aborto recurrente inexplicado, algunos con actividad fijadora del complemento que sugiere lesión placentaria mediada por anticuerpos.
Meuleman et al. (2016); Kolte et al. (2016)
Inmunidad HY
6 marcadores
La inmunidad HY se refiere a las respuestas inmunitarias maternas contra antígenos específicos del varón codificados en el cromosoma Y. Las mujeres con aborto recurrente secundario tras el nacimiento de un niño muestran tasas de nacidos vivos posteriores más bajas y una mayor prevalencia de alelos HLA de clase II que presentan antígenos HY. Los anticuerpos anti-HY se han vinculado con el aborto recurrente y resultados obstétricos adversos.
Nielsen et al. (2009); Christiansen et al. (2010)
Literatura revisada por pares

Evidencia clínica destacada

Una selección representativa de la base probatoria que orienta la elección de biomarcadores y el marco de interpretación clínica de IRMA.

Guías ESHRE sobre aborto recurrente (2023)
Guía clínica
Las guías actualizadas de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología reconocen explícitamente los mecanismos inmunitarios en el aborto recurrente —incluida la actividad de las células NK, el síndrome antifosfolípido y los factores aloinmunitarios— como áreas de investigación clínicamente relevantes.
European Society of Human Reproduction and Embryology, 2023
Efectos de la interacción KIR/HLA-C en las tasas de aborto
Ciencia básica
Estudio que demuestra que los genotipos maternos del receptor tipo inmunoglobulina de las células asesinas (KIR), en combinación con los genotipos HLA-C parentales, se asocian con el aborto recurrente. Las madres con el haplotipo KIR-AA combinado con HLA-C2 paterno/fetal muestran un riesgo significativamente mayor de aborto recurrente, lo que establece una base genética de la incompatibilidad inmunitaria reproductiva en la interfaz materno-fetal.
Hiby et al., Human Reproduction, 2008
Las células NK en el aborto recurrente
Revisión sistemática
Revisión sistemática de 18 estudios que examinan las poblaciones de células NK periféricas y uterinas en mujeres con aborto recurrente frente a controles. Se encontraron niveles de células NK significativamente elevados en la población con aborto recurrente, lo que respalda la citotoxicidad NK periférica como un biomarcador clínico relevante de la pérdida gestacional de origen inmunitario.
Seshadri & Sunkara, Human Reproduction Update, 2014
Th1/Th2 en el fracaso de la FIV
Estudio clínico
Estudio clínico que demuestra una expresión intracelular de citoquinas Th1 (TNF-α, IFN-γ) significativamente elevada en relación con las citoquinas Th2 en mujeres con aborto espontáneo recurrente y en mujeres infértiles con múltiples fallos de implantación tras FIV/TE, en comparación con mujeres con embarazo normal. Respalda el predominio Th1 como un mecanismo inmunitario clínicamente accionable en el fallo de implantación y la pérdida gestacional.
Ng et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2002
Prevención del aborto recurrente en mujeres con síndrome antifosfolípido
Revisión sistemática
Revisión sistemática Cochrane que confirma que la terapia de anticoagulación combinada (heparina más aspirina) reduce de forma significativa la pérdida gestacional en mujeres con síndrome antifosfolípido, estableciendo los aPL como uno de los blancos inmunitarios con mayor respaldo probatorio en el aborto recurrente, con beneficio terapéutico demostrado.
Empson et al., Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005
Boletín de práctica ACOG n.º 197 — Trombofilia en el embarazo
Guía clínica
Las guías de la ACOG recomiendan la evaluación de trombofilias hereditarias —incluidos el Factor V Leiden, la mutación del gen de la protrombina y los anticuerpos antifosfolípidos— en mujeres con antecedentes de aborto recurrente, estableciendo el estándar clínico de la evaluación inmunitaria trombofílica en esta población.
American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018 (reafirmado 2025)
Anticuerpos anti-HLA-C y rechazo mediado por anticuerpos en el aborto recurrente
Ciencia básica
Estudio de casos y controles que encuentra anticuerpos específicos anti-HLA-C significativamente con mayor frecuencia en mujeres con aborto recurrente que en aquellas con embarazo sin complicaciones, con una mayor proporción que muestra actividad fijadora del complemento, consistente con el rechazo mediado por anticuerpos como contribuyente al aborto recurrente. Trabajos relacionados vinculan los alelos HLA de clase II restrictivos de HY con peores resultados reproductivos a largo plazo tras un primer hijo varón.
Meuleman et al., Journal of Reproductive Immunology, 2016; Kolte et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2016
Inmunidad HY y aborto recurrente secundario
Ciencia básica
La portación materna de alelos HLA de clase II restrictivos de HY se asocia con una tasa reducida de nacidos vivos y un mayor riesgo de complicaciones obstétricas en pacientes con aborto recurrente secundario tras un primer hijo varón. Un trabajo complementario muestra que los títulos de anticuerpos H-Y están elevados en estas pacientes y se asocian con una baja proporción varón:mujer entre los nacidos vivos posteriores, lo que respalda un papel patogénico de las respuestas inmunitarias maternas anti-HY.
Nielsen et al., Human Molecular Genetics, 2009; Christiansen et al., Journal of Reproductive Immunology, 2010
Las células T reguladoras en la implantación
Revisión
Revisión que establece que un estado activo de tolerancia inmunitaria materna, mediado por las células T reguladoras CD4+ (Tregs), es esencial para la implantación del embrión y un embarazo sostenible. Un número o una función insuficientes de Tregs se implican en la infertilidad idiopática y el aborto recurrente, así como en complicaciones de aparición más tardía como la preeclampsia y la restricción del crecimiento fetal.
Robertson, Care & Moldenhauer, Journal of Clinical Investigation, 2018 (PubMed)
Pruebas inmunogenéticas integradas y resultados de la FIV
Datos reales Pregmune
Un análisis comparativo a nivel de centro encontró que integrar pruebas genéticas e inmunitarias integrales (mediante IRMA) con una terapia inmunomoduladora personalizada se asoció con un aumento de la tasa de nacidos vivos del 52% (referencia SART 2021) al 60% global (+8%, p=0,10). El beneficio se concentró en mujeres de edad materna avanzada: de 38 a 42 años mejoró del 34% al 62% (+27%, p=0,002), y de 43 a 53 años mejoró del 9% al 50% (+41%, p=0,003), mientras que los resultados para las edades de 26 a 37 años fueron comparables a la referencia.
Mansouri-Attia, Vidali, Menarde & Glassner, Reunión Anual de la ASRI, mayo de 2026
Mejores resultados de la TEC con un protocolo de modulación inmunitaria en aborto recurrente/FIR
Datos reales Pregmune
Estudio de casos y controles de mujeres con aborto recurrente o fallo de implantación recurrente sometidas a transferencia de embrión congelado único euploide. Las pacientes que recibieron un protocolo individualizado de modulación inmunitaria guiado por un perfilado inmunitario integral (mediante Pregmune) lograron una tasa de embarazo clínico sustancialmente mayor que las que no lo recibieron (75% vs. 25%, p<0,05), sin embarazos bioquímicos ni abortos del primer trimestre en el grupo con perfilado, frente al 12,5% de cada uno en el grupo de comparación.
Haroun, Mansouri-Attia, Mouanness & Merhi, Rejuvenating Fertility Center, Fertility and Sterility, 2025
Evidencia del mundo real de Pregmune

Nuestro impacto

Para comprender el impacto real de Pregmune, analizamos datos de historias clínicas electrónicas de un único centro de fertilidad que utiliza Pregmune desde 2022, comparando los resultados con los datos SART publicados del mismo centro. Misma clínica, mismos médicos, mismo laboratorio y protocolos. Datos registrados en origen, no autoinformados.

+27%
puntos porcentuales de mejora en el éxito gestacional para pacientes de 38–42 años, en comparación con datos SART históricos [1]
+41%
puntos porcentuales de mejora en el éxito gestacional para pacientes de 43 años o más, con óvulos propios [1]
+15,4%
puntos porcentuales más de tasa de éxito gestacional por transferencia de embriones en pacientes con FIR e IRMA (40% vs. 24,6% según un metaanálisis global [2]; todas las edades)
La tasa de éxito se define como embarazo en curso más allá de las 11 semanas.
IRMA conduce a la acción, no solo a la información
El 98% de las pacientes recibieron al menos una recomendación accionable guiada por el médico en todos los grupos de edad, incluidas pacientes mayores de 40 años. IRMA no solo explica por qué algo puede no estar funcionando; ayuda a orientar qué hacer a continuación.
El declive relacionado con la edad fue menos pronunciado
Entre pacientes de FIV evaluadas con IRMA, las tasas de éxito gestacional se mantuvieron más fuertes con la edad que los promedios históricos: ~64% a los 38–40, ~55% a los 41–42, ~50% por encima de 42. La atención guiada por inmunología puede ayudar a reducir la caída pronunciada que suele observarse solo con la edad.
Mayor impacto en pacientes a las que a menudo se les dice que renuncien
Las mayores mejoras se observaron en pacientes de 38 años o más. Pregmune ayuda a identificar factores modificables incluso cuando la edad es avanzada.
La claridad reemplaza la incertidumbre
Muchas pacientes etiquetadas como «inexplicadas» tienen contribuyentes inmunitarios, inflamatorios o metabólicos tratables. La orientación basada en patrones en lugar de resultados aislados puede cambiar los resultados.
Guías médicas en evolución

El campo se está alineando con la evidencia

Las principales sociedades profesionales han reconocido progresivamente los mecanismos inmunitarios en el fracaso reproductivo. Así ha evolucionado el panorama de las guías.

2014
ASRM — Evaluación y tratamiento del aborto recurrente
Las guías de la ASRM reconocen el síndrome antifosfolípido como una de las causas inmunitarias mejor establecidas del aborto recurrente y recomiendan la determinación de aPL como parte de la evaluación estándar del aborto recurrente.
Guía ASRM
2018
Boletín de práctica ACOG n.º 197 — Trombofilia en el embarazo
La ACOG recomienda formalmente la evaluación de trombofilias hereditarias —incluidos el Factor V Leiden, la mutación de la protrombina y los anticuerpos antifosfolípidos— en mujeres con aborto recurrente. Reafirmado en 2022.
Estándar de atención ACOG
2023
Guías ESHRE sobre aborto recurrente (actualizadas)
Las guías ESHRE actualizadas incluyen explícitamente la evaluación inmunitaria como clínicamente relevante en el estudio del aborto recurrente. Cabe destacar que la actualización de 2023 es la primera en reconocer un papel para la terapia inmunitaria (IVIG) en pacientes selectos con aborto recurrente.
Actualización histórica
Activo
Opinión del comité de la ASRM 2026 sobre aborto recurrente y orientación sobre infertilidad inexplicada
La opinión del comité de la ASRM de 2026 sobre el aborto recurrente destaca la comprensión creciente del fracaso reproductivo más allá de la genética y la anatomía, y la ASRM está revisando ahora activamente las guías sobre infertilidad inexplicada. El campo avanza.
En desarrollo
Aplicar la evidencia

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IRMA traduce esta base probatoria en una evaluación única y accionable. Nuestro equipo de Asuntos Médicos está disponible para comentar la ciencia y el flujo clínico.

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Aviso médico

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