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PAI-1, thrombophilie et grossesse : revue de la recherche

Pregmune Team

PAI-1, thrombophilie et grossesse : revue de la recherche

Pendant la grossesse, le risque de caillots sanguins dans les veines (thromboembolie veineuse) augmente de 5 à 6 fois. En cas de thrombophilie héréditaire, ce risque peut augmenter de plus de 30 fois. De plus, la thrombophilie augmente le risque de caillots sanguins dans le placenta, ce qui peut accroître la probabilité de perte de grossesse.

L'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1) est une protéine qui inhibe un processus empêchant la formation de caillots sanguins. En d'autres termes, moins de PAI-1 équivaut à une meilleure protection contre la thrombose. L'allèle 4G à haut risque augmente les niveaux de PAI-1 et peut ainsi accroître le risque de caillots sanguins et de fausse couche. Ce test détermine si la patiente est porteuse de l'allèle 4G à risque élevé.

Physiologie

La fonction principale de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1) est de diminuer la fibrinolyse (processus qui empêche la formation de caillots sanguins), ce qui entraîne une accumulation de fibrine et une thrombose vasculaire1. Une concentration plasmatique élevée de PAI-1 a été identifiée comme un facteur de risque de développement d'infarctus du myocarde2.

De plus, pendant l'implantation et la placentation, le PAI-1 inhibe la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) et le remodelage de l'endomètre, ce qui inhibe l'invasion du trophoblaste3-4.
Cela suggère que l'expression du PAI-1 pourrait être un facteur contribuant à l'étiologie des fausses couches à répétition.
En effet, l'implantation superficielle qui en résulte peut être associée au polymorphisme du PAI-1 et aux pertes de grossesse ou à la pré-éclampsie.

Le polymorphisme du gène PAI-1 module l'expression du PAI-1. Les individus homozygotes pour 4G (4G/4G) présentent le niveau plasmatique de PAI-1 le plus élevé, les individus hétérozygotes (4G/5G) affichent un niveau intermédiaire tandis que les individus homozygotes 5G (5G/5G) ont le niveau de PAI-1 le plus bas5-6.

Données cliniques publiées

De nombreuses études publiées comparant le génotype PAI-1 entre des témoins fertiles et des femmes présentant des fausses couches à répétition (FCR) et/ou des échecs d'implantation récurrents (EIR) ont montré une incidence accrue de l'allèle PAI-1 4G/4G chez les patientes infertiles. En effet, le PAI-1 4G/4G est associé à des risques accrus d'EIR (+350 %), de FCR (+120 %) et d'EIR avec FCR (+170 %)9.

La présence d'un allèle 4G (patiente hétérozygote) augmente le risque de fausse couche de 46 %7, tandis qu'être homozygote (4G/4G) augmente le risque de fausse couche de 89 % à 100 %7-8. 

Les cascades de coagulation et de fibrinolyse sont des composantes clés du processus menant à la pré-éclampsie. Par conséquent, des niveaux élevés de PAI-1 peuvent favoriser la thrombose des artères spiralées ou intervilleuse, réduisant la perfusion placentaire et pouvant déclencher la pré-éclampsie11. En effet, dans une revue incluant 58 méta-analyses, le polymorphisme PAI-1 4G/5G s'est révélé être un contributeur significatif à la pathogenèse de la PE12.

Références

  1. Kuhli C, Luchtenberg M, Scharrer I, Hattenbach LO. Massive subhyaloidal hemorrhage associated with severe PAI-1 deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005;243(10):963-966.
  2. Sartori MT, Danesin C, Saggiorato G, Tormene D, Simioni P, Spiezia L, Patrassi GM, Girolami A. The PAI-1 gene 4G/5G polymorphism and deep vein thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Clin Appl Thromb Hemost. 2003 Oct;9(4):299-307.
  3. Floridon C, Nielsen O, Holund B, et al. Does plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) control trophoblast invasion? A study of 1558 Reproductive Sciences 24(11) fetal and maternal tissue in intrauterine, tubal and molar pregnancies. Placenta. 2000;21(8):754-762.
  4. Ye Y, Vattai A, Zhang X, Zhu J, Thaler CJ, Mahner S, Jeschke U, von Schönfeldt V. Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 in Pathologies of Female Reproductive Diseases. Int J Mol Sci. 2017 Jul 29;18(8).
  5. Festa A, D'Agostino R Jr, Rich SS, Jenny NS, Tracy RP, Haffner SM. Promoter (4G/5G) plasminogen activator inhibitor-1 genotype and plasminogen activator inhibitor-1 levels in blacks, Hispanics, and non-Hispanic whites: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Circulation. 2003;107(19):2422-2427.
  6. Grubic N, Stegnar M, Peternel P, Kaider A, Binder BR. A novel G/A and the 4G/5G polymorphism within the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 gene in patients with deep vein thrombosis. Thromb Res. 1996 Dec 15;84(6):431-43.
  7. Seguí R, Estellés A, Mira Y, España F, Villa P, Falcó C, Vayá A, Grancha S, Ferrando F, Aznar J. PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects. Br J Haematol. 2000 Oct;111(1):122-8.
  8.  Huang Z, Tang W, Liang Z, Chen Q, Li M, Li Y, Lao S, Pan H, Huang L, Huang M,  Hu X, Zhao J. Plasminogen Activator Inhibitor-1 Polymorphism Confers a Genetic Contribution to the Risk of Recurrent Spontaneous Abortion: An Updated Meta-Analysis. Reprod Sci. 2017 Nov;24(11):1551-1560.
  9. Li X, Liu Y, Zhang R, Tan J, Chen L, Liu Y. Meta-analysis of the association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss. Med Sci Monit. 2015 Apr 11;21: 1051-6. 29- Salazar Garcia MD, Sung N, Mullenix TM, Dambaeva S, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism is Associated with Reproductive Failure: Metabolic, Hormonal, and Immune Profiles. Am J Reprod Immunol. 2016 Jul;76(1):70-81.
  10. Williams PJ, Broughton Pipkin F (2011) The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 25: 405–17.
  11.  Belo L, Santos-Silva A, Rumley A, Lowe G, Pereira-Leite L, et al. (2002) Elevated tissue plasminogen activator as a potential marker of endothelial dysfunction in pre-eclampsia: correlation with proteinuria. BJOG 109: 1250–5.
  12.  Giannakou K, Evangelou E, Papatheodorou SI. Genetic and non-genetic risk factors for pre-eclampsia: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018 Jun;51(6):720-730.

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